Nuove terapie
Questo anno ha portato il rilascio di recenti pubblicazioni su alcune nuove terapie per il trattamento dell'epatite C. Molte di queste terapie sono trattamenti della prossima generazione che sono stati designati per agire su siti specifici del virione dell'epatite C o per inibire enzimi specifici coinvolti nella replicazione del virus.
Sebbene tutti questi risultati riguardino piccoli studi iniziali, la loro presenza al meeting di quest'anno è fortemente significativa.
Certamente sembra che il trattamento dell'epatite C evolverà rapidamente nei prossimi anni per includere ulteriori terapie oltre che il regime attualmente approvato di interferone più ribavirina.

Obiettivi del futuro sviluppo di farmaci per l'HCV. Keeney e i suoi colleghi [2] hanno esosto un piano razionale per lo sviluppo e la messa a punto di farmaci per elaborare terapie per l'epatite C. Nella loro analisi essi hanno scelto l'enzima, NS3 elicasi, come potenziale obiettivo per il futuro sviluppo di farmaci.
Questo enzima è una proteina bifunzionale con un'attività proteasica N-terminale e un'attività elicasi C-terminale NTP-dipendente, che svolge la doppia elica di acido nucleico in una reazione attivata dall'idrolisi di un nucleoside trifosfato.
Durante la replicazione dell'HCV, l'HCV elicasi svolge la doppia elica di RNA per produrre una singola elica di DNA di senso positivo per esporre parte del sito di legame dell'acido nucleico.
In questa analisi, gli studiosi hanno ipotizzato che 2 fenilalanine perfettamente conservate (F438 e F444) potrebbero aiutare a trasmettere cambiamenti conformazionali che agiscono sull'idrolisi di ATP per permettere all'elicasi di spostarsi lungo uno stampo di DNA.
Quando sia F438 sia F444 sono mutate in alanine, la proteina non ha un' attività rintracciabile e la replicazione non si verifica.
Inoltre, essi hanno concluso che le molecole designate per colpire quest'area potrebbero essere degli interessanti Npresupposti per il futuro sviluppo di farmaci anti-HCV.
Questo lavoro illustra i progressi fatti nello sviluppo di farmaci per il trattamento dell'epatite C, e offre la speranza che nuove ed efficaci terapie siano all'orizzonte.

VIRAMIDINA*
L'attuale terapia standard per il trattamento dell'epatite C è l'interferone peghilato unito a ribavirina. Questa terapia è efficace sebbene l'utilizzo a lungo termine sia difficoltoso a causa dei numerosi effetti collaterali associati.
Uno dei più frequenti effetti collaterali della ribavirina è lo sviluppo dell'anemia emolitica che a sua volta può portare a sintomi quali: stanchezza, irritabilità, angina, e persino infarto miocardio. La ribavirina, una volta assorbita, è trasportata all'interno di globuli rossi e fosforilata, dove si accumula nel tempo. Questo accumulo porta allo
sviluppo di anemia emolitica che provoca una riduzione o interruzione della dose nel 30% dei pazienti trattati.

STUDIO 1. In uno studio di volontari sani, Yeh i suoi colleghi [3] hanno confrontato la concentrazione di viramidina nei globuli rossi con quella di ribavirina standard. La viramidina è un profarmaco che è convertito in ribavirina.
Studi preliminari hanno mostrato che la viramidina non può penetrare nei globuli rossi umani finché essa non si trasforma in ribavirina.
Tale studio ha scoperto che una dose di viramidina simile a quella della ribavirina standard ha portato come risultato ad un accumulo di ribavirina totale nei globuli rossi inferiore di 2,4 volte. Questa scoperta suggerisce che la viramidina può portare a un livello inferiore di anemia emolitica rispetto alla ribavirina standard.
La viramidina potenzialmente permetterebbe maggiori concentrazioni di ribavirina nel siero con minori effetti collaterali. Questa combinazione di eventi può portare a una maggiore tolleranza da parte dei pazienti e a più elevate percentuali di risposta virale sostenuta.

STUDIO 2. Lau e i suoi colleghi [4] hanno pubblicato degli studi sulla sicurezza e i profili farmacocinetici della viramidina in pazienti con epatite C.
Questi studiosi hanno scoperto che dosi di viramidina fino a 800 mg date due volte al giorno fino a 4 settimane sono sicure e ben tollerate.
Nel gruppo trattato con la viramidina non è stato rilevato nessun cambiamento significativo nei livelli di emoglobina.
Questo studio ha confermato i risultati raggiunti da Yeh e i suoi colleghi in quanto essi hanno mostrato che la ribavirina derivante da viramidina ha un potenziale molto più basso nell'indurre anemia emolitica rispetto alla
ribavirina standard per via della più ridotta aggressione della viramidina ai globuli rossi.
Gli effetti farmacocinetici dell'assumere la viramidina a stomaco pieno o vuoto non sono apparsi clinicamente rilevanti. Il potenziale di questa nuova terapia è interessante poiché essa può offrire i benefici della ribavirina senza il significativo aspetto degli effetti collaterali. Bisognerà compiere ulteriori studi su questo farmaco.

EPTAZIMA*
Tong e i suoi colleghi [5] hanno presentato uno studio iniziale sull'uso della sola eptazima in dosi di 50mg/m2 due volte al giorno o 100 mg/m2 due volte al giorno in pazienti con infezioni da epatite C.
L'eptazime è un ribozima nucleas iù elevata della ribozima nucleasi-stabilizzato, il 9% ha avuto una riduzione maggiore dello 0,5log nei livelli di HCV-RNA, con una riduzione massima di 1,7log.
Non ci sono stati pazienti coinvolti in questo studio nei quali l'HCV-RNA è diventata non rintracciabile.
Per via della combinazione di scoperte tratte dall'indagine tossicologica su scimmia con infezione cronica e tratte dai risultati clinici di questo esperimento, questo ribozima nucleasi-stabilizzato non sarà più testato in esperimenti per il trattamento dell'epatite C.

BILN 2061*
Informazioni di base.
BILN 2061 è un piccolo, selettivo e potente inibitore della serina proteasi NS3. Si ritiene che il blocco di questo sito bloccherà a sua volta la moltiplicazione del virus dell'epatite C.
Lamarre e i suoi colleghi [6] hanno descritto le proprietà di questa nuova sostanza. Una delle caratteristiche del BILN 2061 è che esso possiede un' attività funzionale di acido carbossilico C-terminale che fornisce selettività dell'azione. Oltretutto, BILN 2061è stato scoperto avere una potente attività in vitro verso la serina proteasi NS3 dei genotipi dell'
epatite C 1a e 1b.
Sulla base di queste informazioni e un adeguato profilo di sicurezza in modelli animali, BILN 2061 è stato scelto per valutazioni cliniche in pazienti con l'epatite C.
Efficacia antivirale.
Hinrichsen e i suoi colleghi [7] hanno condotto degli studi sull'uso di BILN 2061 in pazienti infetti da HCV con genotipo 1 che secondo la biopsia epatica avevano una fibrosi minima. BILN 2061 è assunta oralmente. Uno
studio preliminare su 8 pazienti che hanno assunto 200 mg di BILN 2061 due volte al giorno per due giorni (per un totale di 4 dosi), ha rilevato una caduta della carica virale superiore a 2log in 7 degli 8 pazienti trattati.
In un secondo studio [8], 31 pazienti sono stati trattati con 25 mg, 200 mg o 500 mg di BILN 2061 due volte al giorno per due giorni in un confronto aperto, gruppo-sequenziato e placebo controllato.
La principale conclusione è stata la misurazione della riduzione nella carica virale. Quattordici dei pazienti valutati erano esenti da precedenti trattamenti; gli altri avevano ricevuto in precedenza cure per l'infezione
cronica di epatite C. Nessuna uscita di sicurezza è stata identificata nei 25 pazienti trattati con BILN 2061.
In tutti i pazienti trattati è stata notata una riduzione della carica virale maggiore di 1log. Tutti i pazienti
trattati con un regime di 200 mg o 500 mg hanno riscontrato una caduta della carica virale di almeno 2log.
Un paziente ha avuto una caduta del titolo virale di 3log durante i due giorni di terapia. Nella risposta al trattamento non si sono viste differenze tra i pazienti che avevano ricevuto e che non avevano ricevuto precedenti trattamenti. Nessuna riduzione della carica virale è stata riscontrata nel gruppo placebo. Dopo l'interruzione della terapia, nel giro di 1-7 giorni la carica virale è tornata ai livelli normali.
L'importanza di quest'ultimo studio sta nel fatto che esso mostra una forte riduzione della moltiplicazione virale dopo solo 48 ore di terapia
usando un nuovo composto orale. Sono giustificati studi ulteriori sul BILN 2061 in monoterapia e in combinazione con interferone.

ISIS 14803*
Una nuova strategia per il trattamento dell'epatite C fa uso degli inibitori antisenso che legano e inducono il clivaggio dell'RNA virale da in enzima RNAasi. ISIS 14803 è come una molecola - esso si lega all'RNA virale nella regione d'inizio della (IRES)/traduzione del sito d'entrata altamente conservato all' interno del ribosoma del genoma dell'epatite C.
Studi precedenti con questo componente sono stati promettenti e riportano una riduzione da 1 a 2log dei livelli di HCV-RNA nel plasma in circa il 30% dei pazienti trattati con questa terapia endovenosa somministrata tre volte a settimana.
Gordon e i suoi colleghi [9] hanno pubblicato i risultati relativi all'uso di una somministrazione di ISIS 14803 per 12 settimane in pazienti con epatite C cronica e biopsie epatiche anormali. Lo studio è stato condotto su due gruppi: il gruppo 1 ha ricevuto ISIS 14803 sotto forma di infusione di due ore di 2,5mg/kg tre volte alla settimana per due settimane seguito da iniezioni endovenose di ISIS 14803 con dosi di 4mg/kg una volta alla settimana per 10 settimane; il gruppo 2 ha ricevuto ISIS 14803 sotto forma di infusione di due ore di 2,5mg/kg tre volte alla settimana per due
settimane seguito da iniezioni endovenose di ISIS 14803 con dosi di 4mg/kg due volte alla settimana per 10 settimane.
I risultati raggiunti in questo studio sono preliminari. Sino ad oggi questo componente sembra essere ben tollerato, con minimi effetti collaterali. I più comuni di essi erano mal di testa, nausea, febbre, brividi, artralgia e mialgia. Un paziente ha sviluppato una glomerulonefrite crioglobulinemica.
In due pazienti si è osservata una transitoria riduzione nella carica virale dell'HCV-RNA maggiore di 1log. Tre pazienti hanno subito incrementi transitori dei livelli di alanina-aminotransferasi fino a cinque volte i livelli normali, che si sono risolti con una terapia continuata.
Gli autori dello studio hanno concluso che questo nuovo oligonucleotide antisenso è ben tollerato. I risultati virali iniziali, tuttavia, appaiono limitati e talvolta deludenti. Essi spingono ad ulteriori studi su questo composto in dosi più elevate per determinarne l'efficacia complessiva.
Questi studi sono chiaramente in corso.

CONCLUSIONI
La terapia standard attualmente utilizzata per l'epatite C è la combinazione di iniezioni settimanali di interferone pegilato più assunzione giornaliera di ribavirina per via orale, per sei o dodici mesi. Con questi regimi, le
percentuali di risposta sostenuta al virus variano complessivamente dal 42% all'82%, in base a genotipo dell'HCV e al tipo di terapia impiegata.
Nonostante i notevoli miglioramenti offerti da queste terapie rispetto a quelle adottate in precedenza, le percentuali complessive di risposta sostenuta al virus lasciano molto spazio a miglioramenti. Come per il trattamento dell'HIV, quello dell'epatite C si evolverà probabilmente fino a comprendere alcune forme di terapia combinata.
L'interferone, il solo farmaco per l'epatite C che mostra una clearance virale, rimarrà molto probabilmente una parte delle future terapie combinate per il trattamento di questa infezione virale.
Molto stimolanti sono stati i risultati relativi ai nuovi agenti ingegnerizzati e testati per il trattamento dell'epatite C. La viramidina, un profarmaco orale della ribavirina, può offrire dei vantaggi rispetto alla ribavirina standard dal momento che può portare ad una più bassa anemia emolitica e può offrire la possibilità di utilizzare più elevate dosi nel
trattamento. BILN 2061, un inibitore orale della serina-proteasi NS3, pare essere la più promettente tra le terapie presentate, dimostrando riduzioni significative nella moltiplicazione del virus dell'HCV-RNA già dopo 48 ore di terapia.
La comunità dell'epatite C attende con ansia i risultati di ulteriori esperimenti con queste nuove sostanze, dal momento che il raggio d'azione dell'epatite C pare si stia rapidamente ampliando. Questo sviluppo rapido di farmaci dovrebbe portare forti benefici ai milioni di individui che sono affetti da epatite C..